Bark fra olontreet dreper både malariamyggen og -parasitten

Malaria er en folkesykdom i blant annet store deler av Afrika og tar livet av flere hundre tusen mennesker på verdensbasis hvert år. Det er stort behov for nye medisiner mot malaria, og nå har forskere ved Farmasøytisk institutt ved Universitetet i Oslo funnet flere interessante naturstoffer.

– Det begynte i 2011, da vi ble kontaktet av insektforskeren Bertin Mikolo fra Marien Ngouabi University i Kongos hovedstad Brazzaville, forteller professor emeritus Karl Egil Malterud til Titan.uio.no. – Han hadde hørt at lokale medisinmenn brukte uttrekk av barken fra et tropisk tre til å drepe malariamygg og andre insekter, og han hadde selv påvist at uttrekkene kunne drepe snutebiller og kakerlakker. Nå ønsket han norsk hjelp til å undersøke om barken også inneholdt stoffer som kunne drepe malariamygg.

Malaria er en sykdom som forårsakes av små parasitter i slekten Plasmodium, som i deler av livssyklusen oppholder seg i blodårene hos mennesker og andre pattedyr. Parasitten overføres mellom mennesker av hunnmygg i slekten Anopheles når de stikker for å suge blod.

Fant flere viktige stoffer

For å gjøre en lang historie kort: Forskerne fant flere interessante stoffer både i det som i Kongo er kjent som olontreet (Zanthoxylum heitzii), og i et beslektet tre fra Mali. De mest interessante og virksomme stoffene ble funnet i olontreet, men også Zanthoxylum zanthoxyloides fra Mali inneholder virksomme stoffer.

– Vi lagde ekstrakter av barken fra olontreet og fant at det inneholdt minst ett stoff som dreper myggen som overfører parasitten. Men barken inneholder også et annet stoff som dreper selve malariaparasitten, forteller førsteamanuensis Helle Wangensteen ved Farmasøytisk institutt, som har vært leder for dette prosjektet.

Myggene døde – som fluer

Forskerne ved Farmasøytisk institutt har jobbet med både vann- og sprituttrekk av barken fra de to trærne, og det viste seg at uttrekkene med sprit inneholder mest virkestoff. Stoffet som dreper malariamygg heter pellitorin og ble funnet i barken fra begge trærne, forteller Malterud.

– Masterstudenten Nastaran Moussavi klarte å isolere pellitorin og flere andre stoffer i ekstrakt fra barken av olontreet, og deretter reiste hun til forskningsinstituttet IRD i den franske byen Montpellier for å undersøke effekten av stoffene. IRD har eksperter på å dyrke malariamyggen Anopheles gambiae for bruk i medisinske forsøk. Moussavi appliserte stoffer fra barken av olontreet på nakken til myggene for å se om de hadde toksisk effekt, forklarer Wangensteen.

– Og da døde myggene som fluer! Med andre ord, pellitorin var giftig for myggen, tilføyer Malterud.

– Vi fant også ut at en blanding av fire hovedstoffer fra barken av olontreet hadde en høyere toksisk effekt enn pellitorin alene, selv om de andre innholdsstoffene ikke var giftige hver for seg. Det tyder på at det er en synergistisk effekt, opplyser Wangensteen.

Dreper også parasitten

Malterud og Wangensteen mistenkte at olontreet inneholdt flere interessante stoffer, med virkninger som ikke var oppdaget. Da postdoktoren Ingvild Austarheim hadde forskningsopphold i Melbourne, kom hun i kontakt med et laboratorium som forsker på malariaparasitten. Laboratoriet var interessert i å teste de nye stoffene, og det viste seg snart at ett av stoffene var veldig effektivt til å drepe malariaparasitten.

– Men dette var ikke det samme stoffet som drepte myggen! Det parasitt-drepende stoffet heter dihydronitidin og er et forholdsvis enkelt alkaloid, forteller Wangensteen.

Det kongolesiske olontreets bark inneholdt altså to interessante stoffer: Pellitorin, som dreper malariamygg, og dihydronitidin, som dreper malariaparasitten. Forskerne fortsatte så med å teste barken fra Zanthoxylum zanthoxyloides fra Mali. Professor emerita Berit Smestad Paulsen har nemlig samarbeidet i flere år med medisinmenn fra Mali, og de visste at barken fra dette treet ble brukt til å behandle malariasyke.

– Også her fant vi pellitorin og flere andre interessante stoffer som virker mot malariaparasitten. Men effekten var mindre enn den vi fant i uttrekkene fra olontreet, forteller Wangensteen. Både pellitorin og dihydronitidin er kjemiske stoffer som tidligere var kjent fra andre planter, men den kraftige virkningen mot malariamyggen og -parasitten var ukjent.

Industrien er ikke interessert?

Forskerne har publisert sine funn fortløpende, og da kunne man fristes til å tro at den internasjonale legemiddelindustrien ville ringe for å melde sin interesse. Malaria rammer nemlig rundt 200 millioner mennesker hvert år, ifølge WHO, og det er store resistensproblemer med de malariamedisinene som allerede er på markedet. Det er derfor stort behov for nye medisiner – men forskerne er så langt ikke blitt kontaktet.

– Jeg kan se flere grunner til at vi ikke har hørt noe. Den ene grunnen, hvis jeg skal si det litt slemt, er at den internasjonale legemiddelindustrien ikke alltid synes veldig interessert i sykdommer som stort sett er et problem i «Den tredje verden». Den andre grunnen er at disse funnene er publisert i vitenskapelige tidsskrifter, og derfor er det vanskelig å få patentbeskyttelse for virkestoffene. Den tredje grunnen er at Konvensjonen om biologisk mangfold (CBD), som Norge har ratifisert, har bestemmelser om at rettighetene til kommersiell utnyttelse av biologisk materiale beror i det landet det kommer fra, kommenterer Malterud.

Tilbakeføring av kunnskap

Legemiddelindustrien må alltid gjennomføre omfattende og kostbare kliniske studier før et nytt medisinsk preparat kan godkjennes, men det eksisterer altså foreløpig ingen planer om noe slikt når det gjelder stoffene i barken fra de to afrikanske trærne. Helle Wangensteen og Karl Egil Malterud tror likevel at forskningen deres kan komme til nytte for malariasyke i Vest-Afrika.

– På kort sikt er det nok mer realistisk å tenke seg at våre forskerkolleger i Kongo kan bringe den nye kunnskapen videre til de tradisjonelle medisinmennene i regionen. Da kan de få vite at særlig barken fra olontreet virkelig inneholder stoffer som virker mot både malariamyggen og -parasitten, forteller Malterud.

– Vi kan også bidra med ny kunnskap om hvordan disse stoffene kan brukes. Vi har for eksempel oppdaget at vannekstrakter inneholder forholdsvis lite av virkestoffene, mens spritekstrakter inneholder mye høyere konsentrasjoner. Da kunne man kanskje tenke seg at vannpyttene hvor malariamyggen klekkes, blir sprøytet med en lokalt fremstilt oppløsning som inneholder pellitorin, tilføyer han.

Forskerne ved Farmasøytisk institutt har i alt testet mer enn ti stoffer fra de afrikanske trærne. I tillegg til de allerede nevnte viste det seg at også alkaloidet heitziquinon, som ikke var kjent fra før, har effekt mot malariaparasitten.

Uvisst hva planten bruker stoffene til

Men hva skal planten egentlig med disse stoffene?

– Det vet vi ikke, og det hjelper neppe olontreet at barken inneholder et stoff som dreper malariamygg og -parasitter. Men stoffene har jo også virkning mot andre insekter som kanskje ville spist på planten, antyder Malterud.

– Den faktiske funksjonen til mange av naturstoffene som finnes i planter er lite kjent, men det er jo opplagt at plantene bruker mye energi på å produsere disse stoffene. Derfor er det neppe tilfeldig at de blir produsert, tilføyer Wangensteen.

Forskningen på effekten av stoffer i barken fra afrikanske trær var støttet av programmet Funksjonell genomforskning (FUGE) i Norges forskningsråd, som blant annet hadde en satsing på bioprospektering. Nastaran Moussavis reise- og oppholdsutgifter til arbeidet i Montpellier ble finansiert av et stipend fra Norsk Farmasøytisk Selskap (link is external).

Vitenskapelige artikler:

Hans J. Overgaard et al.: Insecticidal Activities of Bark, Leaf and Seed Extracts of Zanthoxylum heitzii against the African Malaria Vector Anopheles gambiae. Molecules 2014

Nastaran Moussavi et al.: Identification of chemical constituents of Zanthoxylum heitzii stem bark and their insecticidal activity against the malaria mosquito Anopheles gambiae. Parasites & Vectors, 2015.

Helle Wangensteen et al.: A new benzophenanthridine alkaloid and other bioactive constituents from the stem bark of Zanthoxylum heitzii. Fitoterapia, Volume 109, March 2016.

Christopher Dean Goodman et al.: Natural products from Zanthoxylum heitzii with potent activity against the malaria parasite. Malaria Journal, 2016.